مقدمه:
پس از کشف اولین بیماری مرتبط با اختلال در ژنوم میتوکندری در اواخر دهه 1980 ،تاکنون تعداد بیماریهای مرتبط با نقص در ژنوم میتوکندریایی رو به افزایش است. با وجود پیشرفتهای اخیر در فهم اختلالات میتوکندریایی چه در سطح ژنتیکی و چه در سطح سلولی و مولکولی، هنوز درمان رضایت بخشی برای اکثر این بیماریها وجود ندارد. بخش عمده ای از این مسئله به این دلیل است که اکثریت این بیماران دارای نقص در زنجیره تنفسی می باشند که مسئول تولید انرژی می باشد،تاکنون هیچ راه فرعی برای رساندن انرژی به این افراد از طریق مصنوعی شناخته نشده و در نتیجه اکثر توجهات به سوی پیشگیری و ژن درمانی این بیماریها معطوف شده است(1).

نکته مهم : برای استفاده از متن کامل تحقیق یا مقاله می توانید فایل ارجینال آن را از پایین صفحه دانلود کنید. سایت ما حاوی تعداد بسیار زیادی مقاله و تحقیق دانشگاهی در رشته های مختلف است که می توانید آن ها را به رایگان دانلود کنید

2-یافته های علمی و تجربی:
تاریخچه:
میتوکندری نخستین بار حدود یکصد سال پیش توسط Altman مشاهده شد. او آن را جاندار اولیه(elementary organism) نامید و میتوکندری را موجودی با زندگی آزاد که در سلول قرار گرفته است توصیف کرد.در سال 1981، توالی کامل بازهای mtDNA (mitochonodrial DNA)انسان و موش گزارش شد. پایه ژنتیکی اختلالات میتوکندریایی تا سال 1988 مبهم بود. در این سال بود که نخستین جهش بیماریزا در میتوکندری گزارش گردید (1) تقریبا تمام نقائص mtDNA به نحوی با متابولیسم اکسیداتیو و تولید ATP همراه هستند و درمان آنها توسط یک مسیر فرعی و یا به شیوه وارد کردن این متابولیت (ATP) به بدن در حال حاضر غیرممکن به نظر می رسد(2).
میتوکندری:
اندامکهایی با اندازه 1 – 5/0 میکرومتر است که کشسان و متحرک بوده و شکل آنها قابل تغییر است. جد میتوکندری ازباکتریهای قدیمی بوده که به شکل انگل درون سلولهای یوکاریوت اولیه زندگی می کرده است. رویدادهای صورت گرفته در طول 5/1 بیلیون سال، موجب حذف یا انتقال اکثر ژنوم باکتری به هسته و تغییر انگل درون سلولی به یک جزء کاملا وابسته به هسته گردیده است(2).
ژنتیک میتوکندری:
mtDNA توسط مادر به فرزند انتقال می یابد. میتوکندری منبع انرژی درونی سلول می باشد (2). هر میتوکندری دارای 2 تا 10 نسخه از DNA است. mtDNA انسان، مولکول حلقوی دو رشته ای به اندازه bp 16569 می باشد، فاقد اینترون است و ژنهای آن (شامل 37 عدد) بسیار فشرده هستند(3).
2 ژن آن کدکننده rRNA (rRNA s16 ، rRNA s12)، 22 ژن کدکننده tRNA و 13 ژن آن کد کننده پلی پپتیدهایی می باشند که همگی از ترکیبات زنجیره تنفسی (فسفریلاسیون اکسیداتیو) هستند(2).
جهش و از بین رفتن فعالیت هر بخشی از mtDNA موجب می شود که سلول بیش از پیش ظرفیت سنتز ATP خود را از دست بدهد.حدود 1000 پروتئین میتوکندریایی متفاوت توسط ژنوم هسته ای کد دهی می شوند. پس جهش در ژنهای هسته ای می تواند بسیاری از اعمال میتوکندری را مختل کند(4).
دو رشته mtDNA از نظر محتوای وزن بازی با هم متفاوت هستند. رشته سنگین (heavy=H) بیشتر دارای G و رشته سبک (light=L) بیشتر دارای C می باشد. هر رشته دارای یک نقطه شروع همانندسازی مربوط به خود است که فاصله دو منطقه همانندسازی (مربوط به دو رشته) به اندازه دو سوم ژنوم می باشد.این .همانندسازی دوجهته اما غیرهمزمان است(4).
تفاوت ژنتیک میتوکندریایی با ژنتیک مندلی:
1-توارث مادری: هنگام لقاح، تمام میتوکندری تخمک و در نتیجه mtDNA از طریق اووسیت دریافت می شود، بنابراین مادری که دارای جهش در mtDNA می باشد آن را به تمام فرزندانش (اعم از دختر و پسر) انتقال می دهد، اما تنها دخترانش آن را به فرزندانشان منتقل می کنند(5).
2-آستانه هتروپلاسمی: وجود همزمان بیش از یک نوع از mtDNA را در سلول، هتروپلاسمی می گویند.اگرهمه mtDNA ها در سلول یکسان باشند (بیش از 9/99% )به آن هوموپلاسمی گویند. برای ظهور علائم و اختلالات بافتی میزان mtDNA جهش یافته در بافت مورد نظر بایستی از یک حد آستانه عبور کند(4).
3-توزیع و تنوع میتوزی: به هنگام تقسیم سلولی، مقداری از mtDNA جهش یافته به سلول های دختر وارد می شود. اگر اکثر mtDNA های وارد شده به سلول طبیعی باشند سلول علایم بیماری را نشان نمی دهد.اگر سلول اکثر mtDNA های جهش یافته را دریافت کند، علایم بیماری را نشان می دهد(5).
4-تفاوت در کلیدهای رمز ژنتیکی: برخی کلیدهای رمز ژنتیکی mtDNA، با کلیدهای رمز ژنتیکی nDNA که معمول در عموم جانداران است، متفاوت می باشد(6):
UGA = nDNA:STOP mtDNA:Trp
AGG,AGA= nDNA: Arg mtDNA: STOP
AUA= nDNA: Ile mtDNA:Met
5-آسیب پذیریmtDNA : تعدادی از دلایل به قرار زیر است: الف) عدم وجود هیستونها درmtDNA (هیستونها از DNA محافظت می کنند ب) عدم وجود سیستم ها و مکانیسم های ترمیمیDNA در میتوکندری ج) فراوانی رادیکال های آزاد اکسیژن(فرآورده های فرعی مسیر فسفریلاسیون اکسیداتیو)(6).
6-عدم نوترکیبی در mtDNA : بروز فرآیند نوترکیبی بین مولکولهایmtDNA ، گزارش نشده است. در نتیجه به نظر می رسد، آلل های جدید mtDNA تنها توسط جهش های خودبخودی ایجاد می شوند(4).
چند نمونه از بیماری های میتوکندریائی عبارتند از:
LHON : (Leber hereditary optic neuropathy)
NARP: (Neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa)
MERRF: (Myoclonic epilepsy& ragged red fibers)
MELAS: Mitochondrial encephalopathy,Lacticacidosis,&strokelike symptoms
MMC: (Maternaly inherited myopathy and cardiomyopathy)
LIMM: (Lethal infantile mitochondrial myopathy)
اندامهای درگیر و اختلالات عمومی آنها در بیماریهای ژنتیکی میتوکندریایی:
چاقی: غشاء داخلی میتوکندری دارای (Uncoupling protein)UCP است که در تولید گرما و کنترل ذخیره چربی درگیر می شود. . این پروتئین نفوذ پروتون از غشاء داخلی میتوکندری را افزایش داده و انرژی ذخیره شده حاصل از شیب الکتروشیمیایی پروتون(بجای ساختن ATP ( با تولید گرما توسط این پروتئین هدر می رود. این امر باعث کاهش ذخیره تری آسیل گلیسرول در محلهای ذخیره چربی می شود. ولی هنوز مکانیسم تنظیمی میتوکندری توسط UCP ناشناخته می باشد(5).
اختلالات عصبی :با افزایش سن و کاهش عملکرد میتوکندری ، نورونها به دلیل نیاز بالای خود به انرژی در معرض آسیب هستند. نورونها بافت های پس میتوزی (Post mitotic) هستند و در مقایسه با بافت های میتوزی ، دارای استعداد بالایی برای افزایش جهش های خودبخودی mtDNA می باشند(3و6) .
رادیکال های آزاد، آسیب های اکسیداتیو و سالمندی: در فرآیند سالمندی به طور طبیعی تعدادی از اختلالات عملکردی میتوکندریایی نقش دارد. مطالعات بیانگر آن است که افزایش جهش ها در میتوکندری با افزایش سن ، به دلیل کاهش توانایی فسفریلاسیون اکسیداتیو می باشد . کاهش پیشرونده توانایی تنفسی میتو کندری ، عامل مهم برای پیری طبیعی و بیماری های عصبی وابسته به سن می باشد . انواع اکسیژن های فعال با mtDNA واکنش داده در اثر این فرایند عوامل زنجیره تنفسی دچار اختلال می شوند . این رویداد، موجب تجمع بیشتر رادیکال های فعال می شود که به ویژه دربافت هایی با متابولیسم بالا مانند قلب و عضله بیشتر تاثیر گذار می باشد(5).
مرگ سلولی نکروزی و آپوپتوز : اخیراً روشن شده است که میتوکندری هم در آپوپتوز و هم در نکروز شدن سلول نقش محوری دارد(4). تخلیهATP ، وارد شدن مقادیر زیادی کلسیم به سلول و آسیب های وسیع میتوکندری از رویدادهایی است که در پی مرگ سلولی نکروزی رخ می دهند. کامل شدن آپوپتوز نیاز به ATP دارد و چنانچه پس از شروع آپوپتوز سطح ATP از یک سطح آستانه پایین تر بیاید، فرآیند آپوپتوز متوقف شده و نکروز شدن صورت می گیرد. میتوکندری در ورود سلول به آپوپتوز نقش دارد . میتوکندری با آزاد کردن سیتوکروم C از فضای بین دو غشا به سیتو پلاسم ، موجب فعال شدن آبشار کاسپاز می شود . اینکه چگونه میتوکندری ، سیتوکروم C را رها می کند ناشناخته است ، اما به دنبال تحریک پیش آپوپتوزی ، غشاء بیرونی میتوکندری به سیتوکروم و دیگر پروتئین های بین دو غشا، نفوذ پذیر می شود(5) .

3- نتیجه گیری:
در رابطه با این پرسش که چرا نقص در یک مسیر مشابه ، موجب ایجاد علائم و نشانه های مختلف و متنوع می شود ، پاسخ روشنی در دست نیست . برخی پاسخ ها به ژنتیک میتوکندری اشاره دارند . بدین معنی که بافت های مختلف بیماران با یک نقص مولکولی یکسان می تواند علائم متفاوت نشان داده یا حتی به حد آستانه بیماریزایی نرسند(3).
در رابطه با میزان شیوع بیماریهای میتوکندریایی مطالعات نشان می دهد که بیماری های میتوکندریایی ، کمیاب نبوده و فراوانی آنها در حدود بیماریهای متابولیک و بسیار شایع تر از دیستروفی عضلانی می باشد. همچنین با بیماری هانتینگتون قابل مقایسه هستند . در دهه اخیر برای درمان این بیماریها بیشتر توجه به سمت ژن درمانی معطوف شده است که در حال حاضر مورد بررسی و آزمایش است(6).
سندرم ولفرام عبارت است از همراهی دیابت شیرین جوانان، آتروفی عصب بینائی، دیابت بی‌مزه مرکزی و کری حسی عصبی و گاهی سندرم DIDMOAD نیز نامیده می‌شود. این سندرم یک بیماری اثری اتوزومال مغلوب و نادر با شیوع ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر می‌باشد. اشکال ناکامل این سندرم، همچنین مواردی که دارای علائم متنوع دیگری بوده‌اند نیز گزارش شده است.

سیر طبیعی سندرم ولفرام چنان است که بیشتر بیماران سرانجام دچار اکثر عوارض این اختلال نورودژنراتیو پیشرونده خواهند شد.

دیابت شیرین جوانان و آتروفی عصب بینائی بهترین معیار تشخیصی سندرم ولفرام است.

در این مقاله بیماری معرفی می‌شود که مبتلا به دیابت شیرین وابسته به انسولین و دیابت بی‌مزه مرکزی بود و در بررسی‌های بیشتر آتروفی دو طرفه عصب بینائی و اختلال شنوائی در فرکانس‌های بالا نیز تشخیص داده شد. والدین کودک نسبت خویشاوندی داشته و بیمار اولین مورد مبتلا در خانواده است.

  • مقدمه

سندرم ولفرام یک بیماری نادر ارثی اتوزوم مغلوب است که شیوع آن را ۱ در ۷۷۰۰۰۰ نفر گزارش کرده‌اند. شروع علائم در دوران کودکی و متوسط سن بروز دیابت وابسته به انسولین ۶ سالگی است.

تظاهرات اصلی در این سندرم دیابت بی‌مزه (۱)، دیابت شیرین (۲)، آتروفی عصب بینائی (۳) و شنوائی حسی عصبی (۴) می‌باشد و با توجه به حروف اول علائم فوق به این سندرم DIDMOAD هم می‌گویند.

۵۳% بیماران مبتلا هر چهار علامت بالا را دارند، اما برای تشخیص این سندرم وجود دیابت شیرین وابسته به انسولین و آتروفی عصب بینائی کافی است.

علاوه بر علائم اصلی، ۶۲% بیماران دچار علائم عصبی و ۵۸% بیماران مبتلا به علائم کلیوی می‌شوند و به همین دلیل بعضی از مؤلفان معتقدند این دو عارضه را نیز باید جزء علائم اصلی سندرم ولفرام دانست.

۷۳% بیماران مبتلا دچار دیابت بی‌مزه مرکزی و ۶۲% بیماران مبتلا به کری می‌باشند.

سندرم ولفرام یک بیماری نورودژنراتیو با سیر آهسته پیشرونده می‌باشد.

ژن مسئول بیماری که WFS۱ نامیده می‌شود و اخیراً هم به‌نام ولفرامین (Wolframin) شناخته شده، روی شاخته کوتاه کروموزم قرار دارد. در بسیاری از خانواده‌هائی که دچار این سندرم هستند جهش این ژن شناسائی شده است. دو فرضیه برای پاتوژنز بیماری مطرح است. یکی اینکه نقص در ژن هسته با عملکرد طبیعی میتوکندری تداخل و علائم بیماری را بروز می‌دهد، دوم اینکه نقص در ژن میتوکندری به‌طور مستقل سبب ایجاد بیماری می‌شود.

اما مطالعات هم‌گروهی (cohort) نقص ژن DNA میتوکندری را نشان نداده است. نتیجه نهائی نقص زنجیره تنفسی میتوکندری و اختلال در عرضه ATP خواهد بود.

HILADR۲ که گفته می‌شود در برابر ابتلاء به دیابت شیرین وابسته به انسولین با ماهیت خود ایمنی محافظت‌کننده است، در ۴۴% بیماران مبتلا به سندرم ولفرام مثبت است.

از علائم دیگری که در ۲ مورد از بیماران مبتلا به این سندرم مشاهده شده همراهی کمبود ترشح هورمون رشد با اختلال عملکرد هیپوفیز می‌باشد.

مواردی از سندرم ولفرام همراه با آنمی پاسخ‌دهنده به تیامین که سبب بهبود نسبی دیابت شیرین هم شده، گزارش گردیده است.

برای دیدن قسمت های دیگر این تحقیق لطفا” از منوی جستجوی سایت که در قسمت بالا قرار دارد استفاده کنید. یا از منوی سایت، فایل های دسته بندی رشته مورد نظر خود را ببینید.

لینک دانلود متن کامل